科学家成功解析精神分裂症靶点

日前，Nature 杂志发表了来自美国北卡罗莱纳大学教堂山分校汪胜博士领衔完成的题为“Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drug risperidone”的研究论文， 该团队通过数年的努力解析了精神分裂症的主要靶点D2多巴胺受体与抗精神病药物利培酮（Risperidone）复合体结构，首次阐释了抗精神病药物的副作用--extrapyramidal symptoms--结构学基础。这将为未来筛选更安全和更有效的抗精神病药提供结构学基础 。该工作从投稿到接收再到在线发表只用了一个半月，这充分显示了该工作的重要性和高关注度。

多巴胺作为大脑中重要的神经递质，在神经元间传递信号是通过其受体介导的。人类的多巴胺受体包含五个家族成员：D1，D2，D3，D4和D5【1】。在这五个家族成员中，以D2多巴胺受体研究最为充分。因为它是精神分裂症的主要药物靶点，目前世面上在售的抗精神病药物均是以D2多巴胺受体作为主要靶标。但是由于D2多巴胺受体及其不稳定，它一直是结构生物学家的噩梦。世界上多数结构生物学实验室的尝试均已失败告终，D2多巴胺受体已经成为GPCR结构生物学领域的著名高峰之一。

在这项研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校著名药理学实验室Bryan L. Roth团队的汪胜博士利用脂立方 (Lipidic cubic phase, LCP) 技术解析出D2多巴胺受体与著名的抗精神病药物利培酮复合体的高分辨率晶体结构（2.9 Angstrom）。通过结构学分析，汪胜博士鉴定出了D2多巴胺受体的药物结合位口袋。D2多巴胺受体的药物结合口袋与之前发现的D3和D4的有显著的不同。1. D2多巴胺受体药物结合口袋更加深入GPCR七次跨膜核心区域 ；2. D2多巴胺受体的药物结合口袋的关键位点的氨基酸位置的独特性，导致了其口袋的开口区域的独特性。

进一步通过分析抗精神病药物利培酮与D2多巴胺受体的结合的结构信息，汪胜博士鉴定出了D2受体的独特疏水“眼罩”（patch）结构（ 图3 ），并且该“眼罩”对于抗精神病药物的结合时间起到至关重要的作用。例如：当把该“眼罩”摘去后，利培酮在D2多巴胺受体的结合时间由之前233min变为6-59min（根据眼罩的摘去程度，时间呈现差异）。同样这种时间上的变化也适用于其它抗精神病药物，例如：阿立哌唑（aripiprazole），齐拉西片（nemonapride）等等。

抗精神病药物的主要副作用--锥体外症候群（Extrapyramidal symptoms，缩写EPS），表现为肌肉张力异常、类巴金森氏症、肢体僵硬或静坐不能等现象。EPS成为目前困扰所用服用抗精神病药物病人的噩梦。在所用产生EPS的服药病人中，药物结合大脑内的D2多巴胺受体的比例均超过了80%【2】。之前已有大量的研究表明，EPS与抗精神病药物的药物动力学有着非常紧密的联系【3】【4】。现在D2多巴胺受体中的“眼罩”的发现将为未来的更安全的抗精神病药物指明了方向。目前汪胜博士正在利用其先前 Science 文章中依据结构筛选药物的技术（BioArt：《》Science | 依据结构筛选药物的范例）筛选更安全和更特异的抗精神病药物。

北卡罗来纳大学教堂山分校汪胜博士，Daniel Wacker博士和Bryan L. Roth教授为共同通讯作者。

汪胜博士将于今年7月份正式加入上海生化细胞所组建独立研究组。

（看看新闻Knews记者：张帼霞 实习编辑：张欣萌）