中美科学家新成果为骨质疏松等新药研究奠定基础

国际顶级学刊《科学》杂志于2019年4月12日以长文形式发表了中国科学院上海药物研究所徐华强团队和王明伟团队、浙江大学基础医学院张岩团队以及美国匹兹堡大学医学院Jean-Pierre Vilardaga团队的合作研究成果，应用冷冻电镜技术精准解析了1型人源甲状旁腺激素受体与Gs蛋白复合物的三维结构，揭示了其长效激活状态下的分子动力学机制，为创制治疗骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症和恶病质等疾病的新药奠定了坚实的基础。

甲状旁腺激素是一种典型的内分泌激素，80多年前被确定为调节血钙水平的关键因子，对维持机体离子稳态和骨骼健全至关重要。PTH与在骨细胞和肾脏细胞中高表达的B类G蛋白偶联受体家族成员PTH1R特异性结合后激活下游信号通路，进而调节体内的钙磷代谢。因此，PTH1R是公认的骨质疏松症治疗靶点，目前已有相关药物应用于临床。

上述四个团队的科学家和研究生在徐华强和王明伟的分工协调下密切合作，刻苦攻关，先后突破了受体表达量低、蛋白稳定性差和复合物形成难等技术瓶颈，获得了长效配体LA-PTH与PTH1R及Gs蛋白结合的复合物，并解析了其三维结构。该项研究展现了LA-PTH与胞外及跨膜结构域结合的细节，揭示了受体激活的分子机制及其与G蛋白三聚体相互作用的界面。这是首次报道的全长激活状态1型人源甲状旁腺激素受体之立体结构和首个处于长时激活状态下的GPCR三维结构，同时也阐明了持续激活时细胞内环磷酸腺苷（cAMP）信号的转导机理。由于复合物结构的高分辨率，相关科学家还意外发现了许多有序排列的脂质和胆固醇分子围绕在受体跨膜区，这种现象可能具有稳定受体构象的效应。

组织此次攻关“战役”的四位领军人才各有专长，优势互补，长期致力于B类GPCR的结构和/或功能研究。徐华强曾解析了PTH1R胞外区与多肽配体结合的三维结构；王明伟曾共同领导了跨膜区及全长胰高血糖素受体和胰高血糖素样肽-1受体晶体结构的确定；张岩擅长于应用冷冻电镜技术解析生物大分子的立体结构；Jean-Pierre Vilardaga则是甲状旁腺激素研究领域的翘楚。

中美两国科学家强强联手，共享资源，仅用一年多的时间便攻克了这个举世瞩目的科学难题，所解析结构的精度在B类GPCR受体中首屈一指。

（看看新闻Knews记者：张帼霞 编辑：傅群）