乙肝病毒相关慢加急肝衰感染免疫学新机制被发现

慢加亚急性肝衰竭（ACLF）是指在各种急性损伤因素作用下，肝功能相对稳定的慢性肝病患者迅速恶化的肝衰竭综合征，是一种高病死率和高强度的全身炎症反应，伴有器官/系统衰竭，中短期死亡率为50-90%。乙型肝炎病毒（HBV）感染是诱发ACLF的主要原因（约占80-85%），同时，除了HBV感染，ACLF患者还容易出现其他感染，频繁的感染可导致肝功能加速恶化，增加ACLF死亡风险。然而，ACLF患者易发感染的机制尚未完全阐明。

从临床问题出发，前期复旦大学附属华山医院感染科张继明教授和黄玉仙教授团队先后在国际著名期刊Emerging Microbes & Infections（《新发微生物和感染》） 发表题为“Down-regulated cylindromatosis enhances NF-κB activation and aggravates inflammation in HBV-ACLF patients”（《CYLD表达下增强NF-κB活化并促进HBV-ACLF病人的炎症反应》）的研究成果；在国际权威肝脏病学期刊Liver International（《肝脏国际》）发表题为“Lower frequency of MDSCs was significantly related to functional cure in CHB patients treated with peginterferon”（《低比例的MDSC同聚乙二醇干扰素治疗的慢乙肝患者的功能性治愈紧密相关》）的研究成果，先后揭示宿主基因CYLD和单核细胞样髓系来源抑制细胞（mMDSCs）在HBV-ACLF疾病进展和HBV功能性治愈中的关键作用。

基于前期研究积累，近期，张继明教授与福建医科大学附属泉州第一医院余雪平教授/苏智军教授团队共同在Nature communications（《自然通讯》）上发表题为“BTLA contributes to acute-on-chronic liver failure infection and mortality through CD4+ T-cell exhaustion”（《BTLA通过CD4+T细胞耗竭导致慢加急肝衰患者感染和死亡》）的研究论文，该研究揭示了HBV-ACLF持续的高炎症反应通过诱导免疫检查点分子BTLA代偿性增加，致使CD4+T细胞免疫耗竭，而无法及时清除病原体继发感染的免疫学机制。

HBV-ACLF的发生是由于初始的过度免疫反应导致细胞因子风暴，随后由于代偿性免疫抑制细胞或分子增加，产生免疫耗竭，导致细菌感染风险和脓毒症风险的增加。B和T细胞弱化因子（BTLA）是继CTLA-4、PD-1之后发现的另一个具有免疫抑制作用的免疫检查点分子。既往研究发现HBV-ACLF患者肝组织中BTLA及其配体（疱疹病毒进入介质，HVEM）的表达明显升高，但其升高的机制以及其是否会诱导HBV-ACLF细胞免疫耗竭尚不清楚。此外，BTLA敲除或功能性BTLA阻断抗体是否可以挽救T细胞免疫衰竭并降低感染及死亡风险仍有待研究。

本研究证实，CD4+T细胞上的BTLA和树突状细胞（DC）上的HVEM在HBV-ACLF中的表达同步升高。且BTLA表达升高主要发生在记忆T细胞亚型和CD4+T细胞的Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Th17-Th1, Tfh和Treg亚群上。表达上调的BTLA分子与HBV-ACLF患者的疾病进展、预后和感染并发症相关。与未感染患者相比，合并感染的患者CD4+T细胞上BTLA表达量明显增加，且预后不良患者的BTLA在CD4+T细胞上表达量明显高于预后良好者。经过综合治疗后，BTLA表达逐渐降低。重要的是，预后良好者在治疗4周后BTLA明显减少，而预后不良者无明显变化。

最后，该研究通过对WT小鼠和BTLA-/-小鼠分别持续性注射刀豆蛋白A （ConA）和四氯化碳（CCl4）成功构建了ACLF小鼠模型，通过盲肠结扎穿刺和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae, K.P.）成功构建合并脓毒血症的ACLF小鼠模型。两个模型均表明，与WT小鼠相比，BTLA-/-小鼠CD4+T细胞活化程度及分泌功能性细胞因子（IFN-γ和TNF-α）均升高，其死亡率、全血细菌16sDNA水平及K.P.水平均显著降低。重要的是，体外注射功能性BTLA阻断抗体可降低WT小鼠K.P.细菌负荷，以及20%的死亡率，提示BTLA敲除或体外阻断有助于逆转CD4+T细胞耗竭，降低感染及死亡风险。这些结果有助于阐明HBV-ACLF易继发感染的免疫学发病机制，有助于确定新的药物靶点。

福建医科大学附属泉州第一医院余雪平教授（博士毕业于复旦大学附属华山医院），华山医院感染科杨飞飞博士、沈忠良博士和张瑶博士为该论文的共同第一作者。感染科张继明教授，毛日成副教授和福建医科大学附属泉州第一医院余雪平教授、苏智军教授为共同通讯作者。张继明教授团队先后在HBV-ACLF致病机理研究中取得的系列成果，获得国内外极大关注和认可，推动了本领域的学科发展，为ACLF的干预和治疗提供了理论创新和作用新靶点。